Beş yüz gramdan beş yüz kilograma, aynı tesiste.
Geliştirme denemesi, pilot parti ve ticari üretim aynı teknolojiyle yürütülür. Ölçek büyütme sırasında tesis değiştirmek gerekmediği için proses bilgisi ve validasyon geçmişi kesintiye uğramaz.
Doğrudan basıma uygun formülasyonlarda parti büyüklüğünü belirleyen sınır karıştırma kapasitesidir; bu ürünlerde karıştırma ile tablet basımı arasında ara işlem bulunmaz. Granülasyon gerektiren ürünlerde ise tek bir granülasyon partisi 100 kilogramla sınırlıdır.
Granülasyon ve kurutma
Katı dozaj üretiminin sonucunu belirleyen adım granülasyondur. Akışkan yatak ve yüksek kesmeli granülasyonun aynı tesiste bulunması, formülasyonun gerektirdiği yöntemin ekipman kısıtına göre değil, ürünün ihtiyacına göre seçilebilmesi anlamına gelir.
Akışkan yatak granülasyon ve kaplama
- Parti aralığı
- 500 g – 100 kg
- Püskürtme
- Üstten, yandan (tanjansiyel) ve alttan püskürtme
- Üstten püskürtme ile granülasyon: akışkanlığı ve sıkıştırılabilirliği yüksek granül elde edilir.
- Yandan püskürtme ile pelletizasyon ve katman oluşturma (layering): etkin madde çekirdek üzerine kademeli olarak yüklenir.
- Alttan püskürtme ile pellet ve partikül kaplama: uzatılmış salım ve mideye dayanıklı filmler bu yöntemle uygulanır.
Üç püskürtme konfigürasyonunun tek ünitede bulunması, granülasyondan fonksiyonel kaplamaya kadar olan adımların ürün transferi olmadan yürütülebilmesini sağlar.
Yüksek kesmeli (high shear) granülasyon
- Parti aralığı
- 500 g – 80 kg
- Kullanım
- Yaş granülasyon, yoğun granül yapısı
- Kısa proses süresi ve yüksek yoğunluklu granül; yüksek dozlu formülasyonlarda tablet hacmini küçültür.
- Akışkan yatak granülasyonuna göre daha az bağlayıcı çözeltisi gerektirir.
Toz karıştırma
Karıştırma, kap içinde (IBC) yapılmaktadır. Kabın içinde kanat ya da karıştırıcı bulunmaz; kap kendi ekseninde döndürülür ve toz her devirde yayılarak karışır. Enerji girdisi düşük olduğu için granül ve pellet yapısı bozulmadan karıştırılabilir.
Kap içinde (IBC) karıştırma
- Parti aralığı
- 5 kg – 500 kg
- Yöntem
- Devirmeli (difüzyon) karıştırma
- Granül, pellet ve kayganlaştırıcı ilavesinde tanecik yapısını bozmayan düşük kesme kuvveti.
- Karıştırma süresi ve devir hızı reçete bazında tanımlanır ve kayıt altına alınır.
- Kap üzerindeki parti kimliği ürünle birlikte hareket eder.
Karıştırma yalnızca bir süre değil, bir devir sayısı işidir. Az karıştırma homojen olmayan bir karışım, aşırı karıştırma ise yoğunluk farkı olan bileşenlerde ayrışma yaratabilir; her ürün için doğru aralık validasyonla belirlenir.
Karışım homojenliğinin doğrulanması
- Karışım kabından tanımlı noktalardan numune alınır.
- Etkin madde miktarı kendi kromatografi laboratuvarımızda ölçülür.
- Sonuçlar ürüne özel kabul kriterlerine göre değerlendirilir ve parti dosyasına işlenir.
- Karışım bekleme süresi (blend hold time) her ürün için ayrı olarak çalışılır; karışımın basım ya da dolum tamamlanana kadar homojenliğini koruduğu gösterilmeden ticari üretime geçilmez.
Karışımı yapan da homojen olduğunu kanıtlayan da aynı tesistir; numune başka bir laboratuvara gönderilmediği için sonuç aynı gün alınır.
Tablet basımı ve kaplama
Tablet presimizin tareti değiştirilebilir yapıdadır. Aktif D tipi taret büyük çaplı ve yüksek dozlu tabletlere, B tipi taret ise küçük çapta daha yüksek çıktıya olanak verir; ürün geçişleri de bu yapı sayesinde kısalır. Kaplama tarafında koruyucu film kaplamanın yanı sıra salım davranışını belirleyen fonksiyonel kaplamalar uygulanabilmektedir.
Rotatif tablet presi
- Aktif taret
- D tipi zımba ve kalıp seti
- Taret değişimi
- B tipi taretle değiştirilebilir yapı
- Baskı kuvveti
- 100 kN ön baskı, 100 kN ana baskı
- Tablet kalınlığı
- 8,5 mm'ye kadar
- Büyük tablet basımı: aktif D tipi taretle Ø25 milimetreye kadar yuvarlak, 25 milimetreye kadar oblong tablet basılabilir. Yüksek dozlu formülasyonlar için gereken kalıp ölçüsü budur.
- Küçük çapta yüksek çıktı: taret B tipiyle değiştirildiğinde istasyon sayısı artar; küçük çaplı tabletlerde saatlik çıktı yükselir. Ürünün gerektirdiği yapılandırma seçilir.
- Avrupa (EU) ve Amerikan (TSM) standart tooling ile uyum; iş ortağımızın elindeki mevcut zımba ve kalıp seti doğrudan kullanılabilir, yeni tooling yatırımı gerekmez.
- Otomatik ağırlık kontrolü ile ağırlık sapmasının proses boyunca izlenmesi.
Presimiz tek taraflı yapıdadır; çift katmanlı (bilayer) tablet üretimi kapsamımız dışındadır.
Film ve fonksiyonel kaplama
- Parti aralığı
- 500 g – 80 kg
- Koruyucu ve estetik film kaplama.
- Mideye dayanıklı (enterik) kaplama ile etkin maddenin mide asidinden korunması.
- Uzatılmış salım kaplaması ile kontrollü salım.
- Nem bariyeri ve tat maskeleme kaplamaları.
Fonksiyonel kaplamada belirleyici olan film kalınlığının tekrarlanabilirliğidir. Püskürtme hızı, atomizasyon basıncı, ürün sıcaklığı ve ağırlık artışı proses boyunca izlenir ve kayıt altına alınır.
Kapsül dolumu
Kapsül dolum hattımız yalnızca toz dolumla sınırlı değildir. Pellet, beadlet ve mini tabletin tek kapsülde birleştirilebilmesi, farklı salım hızlarına sahip bileşenlerin ya da birbiriyle geçimsiz etkin maddelerin aynı kapsülde sunulmasına olanak tanır.
Sert kapsül dolum hattı
- Kapsül boyu
- #00 – #4 (opsiyonel #000 ve #5)
- Dozlama
- Dozaj diski ve kademeli sıkıştırma (tamping) sistemi
- Toz dolumu.
- Pellet ve beadlet dolumu.
- Toz, pellet ve mini tabletin aynı kapsülde birleştirilmesi.
- Otomatik ağırlık kontrolü ve numune tartımıyla dolum ağırlığının sürekli izlenmesi.
- Ayrılmamış kapsüllerin hat üzerinde otomatik ayıklanması.
Saşe dolumu
Saşe hattımız yatay çalışır: saşe, ağzı açık ve sabit dururken doldurulur, sonra kapatılır. Toz serbest düşüş yapmadığı için yapıştırma bölgesi temiz kalır; dört kenardan yapıştırma ile nem bariyeri sağlanır.
Yatay saşe dolum hattı
- Dozlama
- Servo motorlu vidalı (auger) sistem
- Ambalaj
- Dört kenardan yapıştırmalı saşe
- Vidalı dozlama, tozu zorlayarak ittiği için serbest akmayan ve düşük yoğunluklu tozlarda da çalışır; kadehle dozlamanın aksine akışkanlık ön şart değildir.
- Servo motor, vidayı tam turun altındaki paylarla konumlandırır ve dolum sonunda geri dönüş yaparak kuyruk akışını keser.
- Aşınan kavrama ve fren grubu bulunmadığı için doz zamanla kaymaz; ürün geçişinde ayar mekanik değil, reçete üzerinden yapılır ve kayda girer.
- Granül, toz ve oral süspansiyon için granül dolumu.
Kırılgan pellet ve bütün tablet dolumu bu yöntemin kapsamı dışındadır; vidalı sistem bu ürünleri zedeler.
Dolum ağırlığının doğrulanması
- Vardiya içinde tanımlı aralıklarla kalibre terazide numune tartımı.
- Ortalama ve dağılım eğiliminin istatistiksel olarak izlenmesi.
- Parti sonunda farmakope kütle tekdüzeliği testi.
- Yapıştırma sıcaklığı, basıncı ve süresinin reçeteden izlenmesi.
Dolum bandımız, farmakopenin kütle tekdüzeliği için tanımladığı sınırların belirgin biçimde altında tutulur; her ürün için geçerli bant hat kalifikasyonuyla belirlenir.
Ambalaj hatları
Şişe ve blister olmak üzere iki ambalaj hattımız bulunmaktadır. Her iki hatta da kontrol, örnekleme yerine hat üzerinde ve sürekli yapılır; ambalajlama yalnızca bir kapatma işlemi değil, son kalite kontrol adımıdır.
Şişe dolum hattı
- Çoklu sayım sistemi ile tablet ve kapsüllerin adet bazında doğru dolumu.
- İyonize hava ile şişe temizleme: dolum öncesinde statik yükü giderir ve şişe içindeki partikülleri uzaklaştırır.
- Desikant yerleştirme: neme duyarlı formülasyonlarda ambalaj içi nemin kontrol altında tutulması.
- Kapak kapama ve tork kontrolü: kapama momentinin belirlenen aralıkta olduğunun doğrulanması.
Blister hattı ve muayene sistemi
- Kamera bazlı muayene sistemi ile boş göz, kırık ve hatalı yerleşim kontrolü.
- Örnekleme yapılmaksızın her blisterin hat üzerinde kontrol edilmesi.
- Hatalı ürünün otomatik ayrılması.
Veri bütünlüğü ve izlenebilirlik
Fason üretimde iş ortağımızın satın aldığı şey yalnızca ürün değil, o ürünün nasıl üretildiğini kanıtlayan kayıttır. Ekipman parkımız elektronik kayıt ve elektronik imza gerekliliklerini karşılayacak şekilde yapılandırılmıştır.
Elektronik kayıt ve denetim izi
- Kullanıcı kimliği ve rol bazlı yetkilendirme.
- Değiştirilemeyen, zaman damgalı denetim izi.
- Elektronik imzada imzalayan, tarih ve imza anlamının birlikte kaydedilmesi.
- Sistemlerin kalifikasyon ve validasyon programı kapsamında doğrulanması.
Kayıt altyapımız 21 CFR Part 11 ve GMP kılavuzunun elektronik kayıt gerekliliklerini esas alır; ALCOA+ veri bütünlüğü ilkeleri uygulanır.
İlaç Takip Sistemi (İTS)
- Her satış biriminin ürün numarası, son kullanma tarihi, parti numarası ve tekil seri numarasıyla tanımlanması.
- Basılan kodun doğrulanması ve hatalı kodların iptali.
- Bildirimlerin denetim izi altında yürütülmesi.
Kalite kontrol laboratuvarı
Analitik altyapımız, üretilen ürünün rutin kontrolünün yanı sıra metot geliştirme, metot validasyonu ve stabilite çalışmalarını da karşılayacak kapasitededir. On kromatografi cihazı, çok ürünlü bir fason programında rutin analizin geliştirme çalışmalarını bekletmemesi anlamına gelir.
Cihaz parkı
Etkin madde miktar tayini, safsızlık profili, metot validasyonu ve stabilite analizleri.
Kalıntı çözücü ve uçucu safsızlık analizleri.
Elementel safsızlık ve ağır metal tayini.
Temizlik validasyonu ve su sistemi kontrolü.
Salım profili tayini; fonksiyonel kaplamanın hedeflenen profili sağladığının kanıtı.
Sınıf D koşullarında mikrobiyolojik yük tayini ve çevresel izleme.
Temiz alanlar
- Üretim ve dolum alanları Sınıf D koşullarında işletilmektedir.
- Partikül ve mikrobiyolojik yük düzenli olarak izlenir; sonuçlar kayıt altına alınır.
- Personel ve malzeme giriş çıkışları ayrı geçişlerle yönetilir.
Depolama ve dağıtım
Tesisimiz bünyesinde Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmış ecza deposu bulunmaktadır. Soğuk zincir gerektiren ürünler 2–8 °C aralığında, sürekli kayıt altında saklanır.
Soğuk zincir ve ruhsatlı depo
- Sıcaklık aralığı
- 2–8 °C soğuk zincir alanı
- İzleme
- Sürekli sıcaklık kaydı ve alarm sistemi
- Ruhsat
- Sağlık Bakanlığı onaylı ecza deposu
- Sıcaklık haritalama çalışmalarıyla doğrulanmış depolama alanları.
- Karantina, serbest bırakılmış ve iade ürün alanlarının ayrılması.
- İyi Dağıtım Uygulamaları esaslarına uygun sevkiyat.
Üretimin en enerji yoğun adımları, çatımızdaki güneşle çalışıyor.
Akışkan yatak granülasyonu ve kaplama, katı dozaj üretiminin en fazla enerji tüketen adımlarıdır; büyük hacimli havanın ısıtılması ve nemin alınması sürekli enerji gerektirir. Tesisimizin elektrik ihtiyacının yaklaşık yarısı çatımızdaki güneş enerjisi santralinden karşılanmaktadır. Bu durum, fason üretim yaptıran iş ortaklarımızın Kapsam 3 (dolaylı) emisyon hesaplarına doğrudan yansır.