От пятисот граммов до пятисот килограммов, на одной площадке.
Опытная серия на стадии разработки, пилотная серия и коммерческое производство выполняются на одной и той же технологии. При масштабировании нет необходимости менять площадку, поэтому знания о процессе и история валидации не прерываются.
Для составов, пригодных к прямому прессованию, размер серии ограничен вместимостью смесителя; у таких продуктов между смешиванием и таблетированием промежуточных операций нет. Для продуктов, требующих гранулирования, одна серия гранулирования ограничена 100 килограммами.
Гранулирование и сушка
Этап, определяющий результат производства твердых лекарственных форм, — гранулирование. Наличие на одной площадке гранулирования в псевдоожиженном слое и высокоскоростного гранулирования означает, что метод выбирается по потребности продукта, а не по ограничениям оборудования.
Гранулирование и нанесение покрытий в псевдоожиженном слое
- Диапазон серии
- 500 г – 100 кг
- Распыление
- Распыление сверху, сбоку (тангенциальное) и снизу
- Гранулирование распылением сверху: получают гранулят с высокой сыпучестью и прессуемостью.
- Пеллетирование и послойное нанесение (layering) распылением сбоку: действующее вещество наносится на ядро постепенно.
- Нанесение покрытий на пеллеты и частицы распылением снизу: этим методом наносятся оболочки пролонгированного высвобождения и кишечнорастворимые оболочки.
Наличие трех конфигураций распыления в одной установке позволяет выполнять этапы от гранулирования до функционального покрытия без перегрузки продукта.
Высокоскоростное (high shear) гранулирование
- Диапазон серии
- 500 г – 80 кг
- Применение
- Влажное гранулирование, плотная структура гранулята
- Короткое время процесса и гранулят высокой плотности; в высокодозных составах уменьшает объем таблетки.
- По сравнению с гранулированием в псевдоожиженном слое требует меньше раствора связующего.
Смешивание порошков
Смешивание выполняется непосредственно в контейнере (IBC). Внутри контейнера нет ни лопастей, ни мешалки; контейнер вращается вокруг собственной оси, и порошок при каждом обороте пересыпается и перемешивается. Ввод энергии низкий, поэтому смешивание возможно без разрушения структуры гранул и пеллет.
Смешивание в контейнере (IBC)
- Диапазон серии
- 5 кг – 500 кг
- Метод
- Смешивание переворачиванием (диффузионное)
- Низкое сдвиговое усилие, не разрушающее структуру частиц при работе с гранулами и пеллетами и при добавлении смазывающих веществ.
- Время смешивания и скорость вращения задаются в рецепте и регистрируются.
- Идентификация серии на контейнере перемещается вместе с продуктом.
Смешивание определяется не только временем, но и числом оборотов. Недостаточное смешивание дает неоднородную смесь, а избыточное может вызвать расслоение компонентов с разной плотностью; правильный диапазон для каждого продукта определяется валидацией.
Подтверждение однородности смеси
- Пробы отбираются из контейнера для смешивания в заданных точках.
- Содержание действующего вещества определяется в нашей собственной хроматографической лаборатории.
- Результаты оцениваются по критериям приемлемости, установленным для конкретного продукта, и вносятся в досье серии.
- Время выдержки смеси (blend hold time) изучается для каждого продукта отдельно; к коммерческому производству не переходят, пока не показано, что смесь сохраняет однородность до завершения таблетирования или фасовки.
Смесь готовит и однородность подтверждает одна и та же площадка; проба не отправляется в стороннюю лабораторию, поэтому результат получают в тот же день.
Таблетирование и нанесение покрытий
Ротор нашего таблеточного пресса сменный. Установленный ротор типа D предназначен для таблеток большого диаметра и высокодозных таблеток, ротор типа B дает более высокую производительность на малых диаметрах; благодаря этой конструкции сокращается и время перехода между продуктами. В части покрытий наряду с защитным пленочным покрытием могут наноситься функциональные покрытия, определяющие характер высвобождения.
Роторный таблеточный пресс
- Установленный ротор
- Комплект пуансонов и матриц типа D
- Смена ротора
- Конструкция с заменой на ротор типа B
- Усилие прессования
- 100 кН предварительное, 100 кН основное
- Толщина таблетки
- до 8,5 мм
- Прессование крупных таблеток: на установленном роторе типа D возможны круглые таблетки диаметром до Ø25 миллиметров и продолговатые (oblong) таблетки длиной до 25 миллиметров. Именно этот размер оснастки требуется для высокодозных составов.
- Высокая производительность на малых диаметрах: при замене ротора на тип B число станций увеличивается; на таблетках малого диаметра часовая производительность возрастает. Конфигурация выбирается по требованиям продукта.
- Совместимость со стандартной оснасткой европейского (EU) и американского (TSM) стандарта; имеющийся у нашего партнера комплект пуансонов и матриц может использоваться напрямую, вложения в новую оснастку не требуются.
- Автоматический контроль массы: отклонение массы отслеживается на протяжении всего процесса.
Наш пресс односторонний; производство двухслойных (bilayer) таблеток в наши возможности не входит.
Пленочные и функциональные покрытия
- Диапазон серии
- 500 г – 80 кг
- Защитное и эстетическое пленочное покрытие.
- Кишечнорастворимое (энтеросолюбильное) покрытие для защиты действующего вещества от желудочного сока.
- Покрытие пролонгированного высвобождения для контролируемого высвобождения.
- Влагозащитные покрытия и покрытия для маскировки вкуса.
В функциональном покрытии решающее значение имеет воспроизводимость толщины пленки. Скорость распыления, давление распыления, температура продукта и привес отслеживаются на протяжении процесса и регистрируются.
Наполнение капсул
Наша линия наполнения капсул не ограничена только порошком. Возможность объединять в одной капсуле пеллеты, бидлеты и мини-таблетки позволяет размещать в одной капсуле компоненты с разной скоростью высвобождения или несовместимые между собой действующие вещества.
Линия наполнения твердых капсул
- Размер капсулы
- #00 – #4 (опционально #000 и #5)
- Дозирование
- Дозирующий диск и система ступенчатого уплотнения (tamping)
- Наполнение порошком.
- Наполнение пеллетами и бидлетами.
- Объединение порошка, пеллет и мини-таблеток в одной капсуле.
- Непрерывный контроль массы наполнения автоматической системой контроля массы и взвешиванием проб.
- Автоматическая отбраковка неразъединенных капсул на линии.
Фасовка в саше
Наша линия саше работает горизонтально: саше наполняется, оставаясь неподвижным и с открытой горловиной, и только затем запаивается. Порошок не падает свободно, поэтому зона сварного шва остается чистой; сварка по четырем сторонам обеспечивает влагозащитный барьер.
Горизонтальная линия фасовки в саше
- Дозирование
- Шнековая (auger) система с сервоприводом
- Упаковка
- Саше со сваркой по четырем сторонам
- Шнековое дозирование продавливает порошок принудительно, поэтому работает и с несыпучими порошками низкой плотности; в отличие от объемного дозирования сыпучесть не является обязательным условием.
- Сервопривод позиционирует шнек с точностью до долей оборота и в конце дозы выполняет обратный ход, отсекая остаточное истечение продукта.
- Изнашиваемых муфты и тормозного узла нет, поэтому доза не уходит со временем; при переходе на другой продукт настройка выполняется не механически, а через рецепт и фиксируется в записи.
- Фасовка гранул, порошков и гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.
Фасовка хрупких пеллет и целых таблеток в возможности этого метода не входит; шнековая система повреждает такие продукты.
Подтверждение массы наполнения
- Взвешивание проб на калиброванных весах через установленные интервалы в течение смены.
- Статистический контроль тренда среднего значения и разброса.
- По завершении серии — фармакопейное испытание однородности массы.
- Контроль температуры, давления и времени сварки по рецепту.
Рабочий диапазон отклонений массы наполнения удерживается заметно ниже пределов, установленных фармакопеей для однородности массы; действующий для каждого продукта диапазон определяется при квалификации линии.
Линии упаковки
У нас две линии упаковки: флаконная и блистерная. На обеих линиях контроль ведется не выборочно, а в потоке и непрерывно; упаковка — это не только операция укупорки, но и последний этап контроля качества.
Линия фасовки во флаконы
- Многоканальная система счета обеспечивает точное поштучное наполнение таблетками и капсулами.
- Очистка флаконов ионизированным воздухом: перед наполнением снимает статический заряд и удаляет частицы из флакона.
- Размещение осушителя: контроль влажности внутри упаковки для влагочувствительных составов.
- Укупорка и контроль момента затяжки: подтверждение того, что момент укупорки находится в заданном диапазоне.
Блистерная линия и система инспекции
- Камерная система инспекции контролирует пустые ячейки, сколы и неправильное размещение.
- Контроль каждого блистера в потоке, без выборочного отбора.
- Автоматическое отделение дефектной продукции.
Целостность данных и прослеживаемость
В контрактном производстве партнер приобретает не только продукт, но и записи, подтверждающие, как этот продукт был произведен. Парк оборудования сконфигурирован так, чтобы выполнялись требования к электронным записям и электронной подписи.
Электронные записи и контрольный след
- Идентификация пользователя и разграничение прав доступа по ролям.
- Неизменяемый контрольный след (audit trail) с отметками времени.
- При электронной подписи совместно фиксируются подписант, дата и значение подписи.
- Подтверждение систем в рамках программы квалификации и валидации.
Инфраструктура записей основана на требованиях к электронным записям 21 CFR Part 11 и руководства GMP; применяются принципы целостности данных ALCOA+.
Система отслеживания лекарственных средств Турции (İTS)
- Идентификация каждой единицы продажи по коду продукта, сроку годности, номеру серии и уникальному серийному номеру.
- Верификация нанесенного кода и аннулирование ошибочных кодов.
- Передача уведомлений выполняется под контрольным следом.
Лаборатория контроля качества
Аналитическая инфраструктура рассчитана не только на рутинный контроль выпускаемой продукции, но и на разработку методик, валидацию методик и исследования стабильности. Десять хроматографов означают, что в многопродуктовой программе контрактного производства рутинные анализы не задерживают работы по разработке.
Парк приборов
Количественное определение действующего вещества, профиль примесей, валидация методик и анализы стабильности.
Анализ остаточных растворителей и летучих примесей.
Определение элементных примесей и тяжелых металлов.
Валидация очистки и контроль системы водоподготовки.
Определение профиля высвобождения; подтверждение того, что функциональное покрытие обеспечивает целевой профиль.
Определение микробиологической чистоты и мониторинг окружающей среды в условиях класса D.
Чистые помещения
- Производственные и фасовочные зоны эксплуатируются в условиях класса D.
- Содержание частиц и микробиологическая нагрузка контролируются регулярно; результаты регистрируются.
- Входы и выходы персонала и материалов организованы через раздельные шлюзы.
Хранение и дистрибуция
На нашей площадке действует фармацевтический склад, лицензированный Министерством здравоохранения Турции. Продукция, требующая холодовой цепи, хранится в диапазоне 2–8 °C при непрерывной регистрации температуры.
Холодовая цепь и лицензированный склад
- Диапазон температур
- Зона холодовой цепи 2–8 °C
- Мониторинг
- Непрерывная регистрация температуры и система оповещения
- Лицензия
- Фармацевтический склад, одобренный Министерством здравоохранения Турции
- Зоны хранения, подтвержденные исследованиями температурного картирования.
- Разделение зон карантина, разрешенной к выпуску продукции и возвратов.
- Отгрузка в соответствии с принципами Надлежащей дистрибьюторской практики.
Самые энергоемкие этапы производства работают на солнечной энергии с нашей крыши.
Гранулирование в псевдоожиженном слое и нанесение покрытий — наиболее энергоемкие этапы производства твердых лекарственных форм; нагрев больших объемов воздуха и удаление влаги требуют постоянного расхода энергии. Около половины потребности площадки в электроэнергии покрывает солнечная электростанция на нашей крыше. Это напрямую отражается на расчете косвенных выбросов области охвата 3 (Scope 3) у партнеров, размещающих у нас контрактное производство.