من خمسمئة غرام إلى خمسمئة كيلوغرام، في المنشأة نفسها.
تُجرى التجربة التطويرية والتشغيلة التجريبية والإنتاج التجاري بالتقنية نفسها. ولأنّ تكبير المقياس لا يستلزم الانتقال إلى منشأة أخرى، لا تنقطع معرفة العملية ولا سجلّ التحقق من الصحة.
في التركيبات الملائمة للكبس المباشر، يكون الحدّ الذي يحدّد حجم التشغيلة هو سعة الخلط؛ إذ لا توجد في هذه المستحضرات عملية وسيطة بين الخلط وكبس الأقراص. أمّا في المستحضرات التي تستلزم التحبيب، فتقتصر تشغيلة التحبيب الواحدة على 100 كيلوغرام.
التحبيب والتجفيف
التحبيب هو الخطوة التي تحدّد نتيجة إنتاج الأشكال الصيدلانية الصلبة. ووجود التحبيب بالسرير المميّع والتحبيب عالي القص في المنشأة نفسها يعني أنّ الطريقة التي تقتضيها التركيبة تُختار وفق حاجة المستحضر، لا وفق قيود المعدات.
التحبيب والتغليف بالسرير المميّع
- نطاق التشغيلة
- 500 g – 100 kg
- الرشّ
- رشّ علوي، ورشّ جانبي (مماسّي)، ورشّ سفلي
- الرشّ العلوي للتحبيب: يُنتج حُبيبات ذات انسيابية وقابلية انضغاط عاليتين.
- الرشّ الجانبي لتكوين الكريّات (بيليت) ولبناء الطبقات (layering): تُحمَّل المادة الفعّالة على النواة تدريجيًا.
- الرشّ السفلي لتغليف الكريّات والجسيمات: تُطبَّق بهذه الطريقة أغشية التحرر الممتد والأغشية المقاومة للمعدة.
وجود تكوينات الرشّ الثلاثة في وحدة واحدة يتيح تنفيذ الخطوات الممتدة من التحبيب حتى التغليف الوظيفي دون نقل المستحضر.
التحبيب عالي القص (high shear)
- نطاق التشغيلة
- 500 g – 80 kg
- الاستخدام
- التحبيب الرطب، بنية حُبيبات كثيفة
- زمن عملية قصير وحُبيبات عالية الكثافة؛ ما يصغّر حجم القرص في التركيبات عالية الجرعة.
- يستلزم كمية أقل من محلول الرابط مقارنةً بالتحبيب بالسرير المميّع.
خلط المساحيق
يجري الخلط داخل الحاوية (IBC). ولا توجد داخل الحاوية ريش أو خلّاط؛ إذ تدور الحاوية حول محورها، فينتشر المسحوق مع كل دورة ويمتزج. ولانخفاض الطاقة المُدخَلة، يمكن الخلط دون الإخلال ببنية الحُبيبات والكريّات.
الخلط داخل الحاوية (IBC)
- نطاق التشغيلة
- 5 kg – 500 kg
- الطريقة
- خلط بالقلب (انتشاري)
- قوة قصّ منخفضة لا تُخلّ ببنية الجسيمات عند إضافة الحُبيبات والكريّات والمزلّقات.
- تُحدَّد مدة الخلط وسرعة الدوران على مستوى الوصفة وتُسجَّل.
- تنتقل هوية التشغيلة المثبّتة على الحاوية مع المستحضر.
الخلط ليس مسألة مدة فحسب، بل مسألة عدد دورات كذلك. فالخلط الناقص قد يُنتج خلطة غير متجانسة، والخلط المفرط قد يُحدث انفصالًا في المكوّنات المتفاوتة الكثافة؛ ويُحدَّد النطاق الصحيح لكل مستحضر بالتحقق من الصحة.
التحقق من تجانس الخلطة
- تُؤخذ العيّنات من نقاط محدّدة داخل حاوية الخلط.
- يُقاس مقدار المادة الفعّالة في مختبر الكروماتوغرافيا التابع لنا.
- تُقيَّم النتائج وفق معايير قبول خاصة بكل مستحضر وتُدوَّن في ملف التشغيلة.
- مدة انتظار الخلطة (blend hold time) تُدرَس لكل مستحضر على حدة؛ ولا يُنتقل إلى الإنتاج التجاري قبل إثبات أنّ الخلطة تحافظ على تجانسها حتى اكتمال الكبس أو التعبئة.
المنشأة التي تُجري الخلط هي نفسها التي تُثبت تجانسه؛ ولأنّ العيّنة لا تُرسل إلى مختبر آخر، تُستخرج النتيجة في اليوم نفسه.
كبس الأقراص والتغليف
برج مكبس الأقراص لدينا قابل للتبديل. فالبرج الفعّال من النوع D يتيح أقراصًا كبيرة القطر وعالية الجرعة، أمّا برج النوع B فيتيح إنتاجية أعلى بأقطار صغيرة؛ كما تقصر بفضل هذه البنية مدد الانتقال بين المستحضرات. وفي جانب التغليف، يمكن تطبيق أغشية وظيفية تحدّد سلوك التحرر، إلى جانب التغليف الغشائي الواقي.
مكبس الأقراص الدوّار
- البرج الفعّال
- طقم مثاقب وقوالب من النوع D
- تبديل البرج
- بنية قابلة للتبديل ببرج من النوع B
- قوة الكبس
- 100 kN كبس أوّلي، 100 kN كبس رئيسي
- سُمك القرص
- حتى 8.5 mm
- كبس الأقراص الكبيرة: بالبرج الفعّال من النوع D يمكن كبس أقراص مستديرة حتى قطر Ø25 mm، وأقراص مستطيلة (أوبلونغ) حتى 25 mm. وهذا هو مقاس القالب اللازم للتركيبات عالية الجرعة.
- إنتاجية أعلى بأقطار صغيرة: عند تبديل البرج بنوع B يزداد عدد المحطات، فترتفع الإنتاجية في الساعة للأقراص صغيرة القطر. ويُختار التكوين الذي يقتضيه المستحضر.
- توافق مع أدوات الكبس القياسية الأوروبية (EU) والأمريكية (TSM)؛ إذ يمكن استخدام طقم المثاقب والقوالب المتوافر لدى شريكنا مباشرةً، دون الحاجة إلى استثمار في أدوات جديدة.
- متابعة انحراف الوزن طوال العملية عبر الضبط الآلي للوزن.
مكبسنا أحادي الجانب؛ وإنتاج الأقراص ثنائية الطبقة (bilayer) خارج نطاق خدماتنا.
التغليف الغشائي والوظيفي
- نطاق التشغيلة
- 500 g – 80 kg
- تغليف غشائي واقٍ وتجميلي.
- تغليف مقاوم للمعدة (معوي) لحماية المادة الفعّالة من حمض المعدة.
- تغليف ممتد التحرر لتحرر مضبوط.
- أغشية حاجزة للرطوبة وأغشية إخفاء الطعم.
العامل الحاسم في التغليف الوظيفي هو قابلية تكرار سُمك الغشاء. وتُراقَب سرعة الرشّ وضغط الترذيذ ودرجة حرارة المستحضر والزيادة في الوزن طوال العملية، وتُسجَّل.
تعبئة الكبسولات
لا يقتصر خط تعبئة الكبسولات لدينا على تعبئة المساحيق. فإمكان الجمع بين الكريّات والحُبيبات المغلّفة (beadlet) والأقراص المصغّرة في كبسولة واحدة يتيح تقديم مكوّنات ذات سرعات تحرر مختلفة، أو مواد فعّالة غير متوافقة فيما بينها، داخل الكبسولة نفسها.
خط تعبئة الكبسولات الصلبة
- مقاس الكبسولة
- #00 – #4 (اختياريًا #000 و#5)
- الجرعنة
- قرص جرعات ونظام كبس تدريجي (tamping)
- تعبئة المساحيق.
- تعبئة الكريّات والحُبيبات المغلّفة.
- الجمع بين المسحوق والكريّات والأقراص المصغّرة في الكبسولة نفسها.
- متابعة مستمرة لوزن التعبئة عبر الضبط الآلي للوزن ووزن العيّنات.
- فرز الكبسولات غير المنفصلة آليًا على الخط.
تعبئة الأكياس (الساشيه)
يعمل خط الأكياس لدينا أفقيًا: يُملأ الكيس وهو ثابت ومفتوح الفوهة، ثم يُغلق. ولأنّ المسحوق لا يسقط سقوطًا حرًّا، تبقى منطقة اللحام نظيفة؛ ويوفّر اللحام من الجهات الأربع حاجزًا للرطوبة.
خط تعبئة الأكياس الأفقي
- الجرعنة
- نظام لولبي (auger) بمحرّك سيرفو
- العبوة
- كيس ملحوم من الجهات الأربع
- الجرعنة اللولبية تدفع المسحوق دفعًا، لذا تعمل أيضًا مع المساحيق غير حرّة الجريان ومنخفضة الكثافة؛ وخلافًا للجرعنة بالكؤوس، ليست الانسيابية شرطًا مسبقًا.
- يضبط محرّك السيرفو موضع اللولب بمقادير أقل من الدورة الكاملة، ويُجري دورة عكسية في نهاية التعبئة فيقطع تدفّق الذيل.
- ولعدم وجود مجموعة قابض ومكابح قابلة للتآكل، لا تنحرف الجرعة مع الزمن؛ وعند الانتقال بين المستحضرات يجري الضبط عبر الوصفة لا ميكانيكيًا، ويُدوَّن في السجل.
- تعبئة الحُبيبات والمساحيق، والحُبيبات المخصصة لتحضير معلّق فموي.
تعبئة الكريّات الهشّة والأقراص الكاملة خارج نطاق هذه الطريقة؛ إذ يُتلف النظام اللولبي هذه المنتجات.
التحقق من وزن التعبئة
- وزن العيّنات على ميزان معايَر على فترات محدّدة خلال الوردية.
- متابعة إحصائية لاتجاه المتوسط والتشتّت.
- اختبار تجانس الكتلة وفق دستور الأدوية في نهاية التشغيلة.
- متابعة درجة حرارة اللحام وضغطه ومدته عبر الوصفة.
يُبقى نطاق التعبئة لدينا دون الحدود التي يحدّدها دستور الأدوية لتجانس الكتلة بفارق واضح؛ ويُحدَّد النطاق الساري لكل مستحضر بتأهيل الخط.
خطوط التعبئة والتغليف
لدينا خطّا تعبئة: خط الزجاجات وخط البليستر. وفي كلا الخطين يجري الفحص على الخط وباستمرار بدلًا من الفحص بالعيّنات؛ فالتعبئة ليست عملية إغلاق فحسب، بل هي خطوة مراقبة الجودة الأخيرة.
خط تعبئة الزجاجات
- نظام العدّ المتعدّد لتعبئة الأقراص والكبسولات بعددها الصحيح.
- تنظيف الزجاجات بالهواء المؤيَّن: يزيل الشحنة الساكنة قبل التعبئة ويُبعد الجسيمات من داخل الزجاجة.
- وضع المجفّف: ضبط الرطوبة داخل العبوة في التركيبات الحسّاسة للرطوبة.
- الإغلاق وضبط عزم الشدّ: التحقق من وقوع عزم الإغلاق ضمن النطاق المحدّد.
خط البليستر ونظام الفحص
- فحص الأعين الفارغة والكسور والوضع الخاطئ بنظام فحص قائم على الكاميرا.
- فحص كل شريط بليستر على الخط، دون الاكتفاء بالعيّنات.
- فصل المنتج المعيب آليًا.
سلامة البيانات وإمكان التتبّع
في التصنيع التعاقدي، لا يشتري شريكنا المستحضر وحده، بل السجلّ الذي يُثبت كيف أُنتج. وقد جرى تكوين أسطول معداتنا بما يلبّي متطلبات السجلّات الإلكترونية والتوقيع الإلكتروني.
السجلّ الإلكتروني ومسار التدقيق
- هوية مستخدم وصلاحيات قائمة على الأدوار.
- مسار تدقيق غير قابل للتعديل وموسوم زمنيًا.
- تسجيل اسم الموقِّع والتاريخ ومعنى التوقيع معًا في التوقيع الإلكتروني.
- التحقق من الأنظمة ضمن برنامج التأهيل والتحقق من الصحة.
تستند بنية السجلّات لدينا إلى متطلبات السجلّات الإلكترونية الواردة في 21 CFR Part 11 ودليل GMP؛ وتُطبَّق مبادئ سلامة البيانات ALCOA+.
نظام تتبّع الأدوية التركي (İTS)
- تعريف كل وحدة بيع برقم المنتج وتاريخ انتهاء الصلاحية ورقم التشغيلة ورقم تسلسلي فريد.
- التحقق من الرمز المطبوع وإلغاء الرموز الخاطئة.
- تنفيذ الإخطارات ضمن مسار تدقيق.
مختبر مراقبة الجودة
تكفي بنيتنا التحليلية للرقابة الروتينية على المستحضر المنتَج، وكذلك لتطوير الطرق والتحقق من صحتها ولدراسات الثبات. ووجود عشرة أجهزة كروماتوغرافيا يعني، في برنامج تصنيع تعاقدي متعدّد المستحضرات، ألّا يؤخّر التحليل الروتيني أعمال التطوير.
أسطول الأجهزة
تقدير مقدار المادة الفعّالة، وملف الشوائب، والتحقق من صحة الطرق، وتحاليل الثبات.
تحاليل المذيبات المتبقّية والشوائب المتطايرة.
تقدير الشوائب العنصرية والمعادن الثقيلة.
التحقق من صحة التنظيف ومراقبة نظام المياه.
تحديد ملف التحرر؛ وإثبات أنّ التغليف الوظيفي يحقّق الملف المستهدف.
تقدير الحمل الميكروبي والمراقبة البيئية في ظروف الفئة D.
المناطق النظيفة
- تُشغَّل مناطق الإنتاج والتعبئة في ظروف الفئة D.
- يُراقَب الحمل الجسيمي والميكروبي بانتظام، وتُسجَّل النتائج.
- تُدار حركة دخول العاملين والمواد وخروجهم عبر ممرات منفصلة.
التخزين والتوزيع
يوجد ضمن منشأتنا مستودع أدوية مرخَّص من وزارة الصحة التركية. وتُحفظ المستحضرات التي تستلزم سلسلة تبريد ضمن نطاق 2–8 °C وتحت تسجيل مستمر.
سلسلة التبريد والمستودع المرخَّص
- نطاق الحرارة
- منطقة سلسلة تبريد 2–8 °C
- المراقبة
- تسجيل مستمر للحرارة ونظام إنذار
- الترخيص
- مستودع أدوية معتمد من وزارة الصحة التركية
- مناطق تخزين مُتحقَّق منها بدراسات رسم خرائط الحرارة.
- فصل مناطق الحجر والمنتجات المُفرَج عنها والمنتجات المرتجعة.
- شحن وفق أسس ممارسات التوزيع الجيدة.
أكثر خطوات الإنتاج استهلاكًا للطاقة تعمل بشمس سطحنا.
التحبيب والتغليف بالسرير المميّع هما أكثر خطوات إنتاج الأشكال الصلبة استهلاكًا للطاقة؛ إذ يستلزم تسخين حجم كبير من الهواء ونزع الرطوبة طاقةً مستمرة. ويُغطّى نحو نصف احتياج منشأتنا من الكهرباء من محطة الطاقة الشمسية على سطحنا. وينعكس ذلك مباشرةً على حساب انبعاثات النطاق الثالث (غير المباشرة) لدى شركائنا الذين يُصنّعون لدينا تعاقديًا.